Il GLP-1 è un’ incretina ovvero un ormone proteico gastrointestinale prodotto dalle cellule L dell’intestino tenue e del colon in risposta a un pasto. Nell’organismo ha una durata molto breve (emivita di 1-2 minuti) e presenta una cosiddetta funzione incretinica ovvero stimola la secrezione di insulina in seguito all’ingestione di nutrienti, dovuta sia all’effetto diretto sulle cellule ß del pancreas (quelle che producono insulina) sia ad un’azione contemporanea di inibizione della produzione di glucagone sulle cellule α pancreatiche (quelle, appunto, che producono questo ormone). Alcuni studi recenti hanno documentato che circa il 50-60% della risposta dell’insulina a un pasto è dovuta a un “ effetto incretinico”. L’effetto incretinico viene definito come l’aumento dei livelli di insulina nel sangue (insulinemia) causati dal glucosio presente nel cibo quando paragonato a un incremento di insulinemia provocato dallo zucchero iniettato in vena (quindi un aumento provocato e non fisiologico). Ai fini terapeutici del diabete di tipo 2 è molto importante poter agire su uno stimolo glucosio-dipendente che si attiva solo in risposta al cibo e quindi non rischia di provocare un effetto ipoglicemico.
La scoperta del GLP-1 che è il capostipite di un’intera classe di ormoni ma soprattutto l’evidenziazione da parte di alcuni studi che nel soggetto con diabete di tipo 2 si verifica una riduzione progressiva di questo effetto incretinico per riduzione del GLP-1 ha scatenato una fervida ricerca e sperimentazione da parte dei ricercatori del settore e dell’industria farmaceutica, con due scopi distinti:
- individuare molecole di GLP-1 modificabili al fine di prolungarne la durata l’azione o di renderle resistenti alla degradazione da parte dell’enzima DPP-4 (dipeptidil peptidasi-4), l’enzima che normalmente inattiva il GLP-1 pochi minuti dopo la sua sintesi.
- inibire direttamente l’enzima DPP-4 grazie all’identificazione di molecole attive per via orale (somministrabili per bocca).
L’obiettivo comune di queste ricerche era quello di trovare e sviluppare un sistema in grado di aumentare la durata di vita dell’incretina raggiungendo concentrazioni fisiologiche (inibitori del DDP-4) o addirittura farmacologiche (agonisti del GLP-1 o incretino-mimetici) quindi in grado di agire come l’incretina GLP-1 fisiologica. Dopo anni di ricerche ai fini terapeutici sono stati di recente immessi in commercio due tipologie di farmaci: 1) i farmaci incretino-mimetici che vengono somministrati per via sottocutanea e 2) le gliptine o inibitori dell’enzima DPP-4 che vengono somministrati per bocca. Questi ultimi non hanno (a differenza degli incretino-mimetici) un’attività di riduzione del peso corporeo associata all’attività sul controllo del metabolismo del glucosio.
